正确对待中草药的肾毒性 赵玉庸

作者:admin 来源:未知 点击数: 发布时间:2019年12月01日

  1990年5月医者在原方案中加了厚朴和广防己两种中药,问题似乎从那时开始,截止到1994年2月在接受治疗的数百人中已有76人发病,其中三分之一的患者接受了肾移植。由此,国外一些人认定造成肾损害的元凶是中草药,进而提出 “中草药肾病”这一概念。国内学者对此病名提出不同的看法,认为提法不妥,是一个扩大化的、不严谨的、明显带有歧视性的术语,容易造成误导而认为所有中草药都有毒,因广防己和关木通等毒性成分为马兜铃酸,建议称作 “马兜铃酸肾病”。后来又有不少关于中草药肾毒性的文章不断出现在专业杂志上,部分媒体也不断在国内外报刊上有所刊载,诸如 “中草药致癌”、“中草药肾病”、“中药毒性不容低估” 等呼声也很强烈。2002年,美国食品和药物管理局 (FDA) 在网上列出数十种相关的中草药,警告经销商和消费者,并且公布了禁止进口和销售的中药清单,其中包含马兜铃酸成分中成药如龙胆泻肝丸等十余种。这使国际、国内对中药的应用引起了很大的警惕,甚至对药用安全性产生了怀疑。由于目前对中药安全评价和毒理学研究还不全面,大多数只是病例报告,尚缺乏大规模的流行病学和病理学证据,产生肾损害的中草药治疗量及中毒量以及相应毒性成分有待明确,其发病机制需长期的研究。实际上,并不存在绝对无毒的药物,毒性和药效是同时存在的属性,如应用得当,毒性可以变成药性; 如药不对证,剂量、用法不当,药效亦可变为毒性。哪些原因可以导致中药的肾脏损伤,则需要进行认真的探讨。

  中药源于自然界的动植物、矿物,一向被认为毒副作用较西药为少或为小。在崇尚自然、回归自然的今天,纯天然制药备受青睐。人们误认为原生药为主的中草药毒副作用少,甚至无毒副作用,导致长期、盲目大量滥用中草药而招致意外的毒副作用,甚至危及生命。随着中草药应用的不断国际化,世界上使用中药的人数也在迅速增加,不容忽视的是,由于许多人对于中药毒性认识不深而误用滥用中药出现了不良反应或毒副作用。如20世纪末日本报道长期服用柴胡出现了肝炎,新加坡发现含小檗碱的黄连、黄柏可引起新生儿溶血性疾病,香港报道大剂量服用人参导致胎儿畸形等逐渐引起人们的重视。

  如人参无毒,非虚证应用,若大量久服,轻则鼻衄、烦躁不安,重则死亡。对元气欲脱患者,人参用到60g不但没有不良反应,反而能起死回生。这是由于生理最大承受量与病理状态的承受量不同,故预防保健用药量与治疗量不同。日本是对中医药颇有研究的国家,早在1985年日本学者寺泽捷年发现 “证型”不同,中药中某一成分的血药浓度不同。这为中医辨证论治提供了很好的佐证。还需指出比利时减肥药中不经辨证而统统加用 “防己、厚朴”,不知原因何在?在对这一事件的调查进展中,对上百例肾病患者反复体检时又发现二分之一的患者心脏舒张期杂音,当时比利时医生就臆断也是两味中药引起的,直到1997年美国学者发现真正的元凶是食欲抑制剂 “芬氟拉明”。

  在中药肾毒方面的报道,自20世纪60年代就有人认识到,1964年我国首次由吴松寒在 《江苏中医》 报告了两例因大量服用木通导致急性肾衰竭,1965年王永钧在《浙江中医杂志》、1976年侯明斋在 《新医学》 杂志、1988年周方钧在 《中华肾脏病杂志》 均有木通导致急性肾衰中毒致死的病例报道,但这些报道没能引起国内医学界的重视。最早国外报道是比利时学者VanherweghemJL、Depierreux M等,于1993年在Lancet杂志报道了两例服用广防己的减肥药导致肾衰竭的病例,在国际上引起了强烈的反响。两例慢性肾衰竭患者肾脏病理活检时,显示有明显的肾间质损伤,表现为肾间质纤维化,追问其病史发现均服用过减肥药物。后来又出现了一些表现为肾间质纤维化的慢性肾衰竭患者,均与此药有关。欧洲人由于遗传及饮食因素,肥胖患者较多,不少人尝试服用药物减肥,这种含有芬氟拉明、安菲拉酮、波希鼠李皮、颠茄浸膏、乙酰唑胺等成分的减肥药物自1986年开始应用,应用15年,直到1991年3月为止没有发现任何毒副作用。

  不同个体对药物的反应也不同,在药量方面某些药物在法定剂量时一般不出现毒性,但对敏感的个体却可以引起中毒; 体质较弱者耐受力差,常规剂量也会出现毒性反应。用药前要询问病人的过敏史,注意患者年龄、性别、体重,特别对孕妇、老年、儿童及过敏体质者慎用有毒中药。

  (1) 尿常规: 多正常或轻度异常,低比重尿,尿糖异常,无菌性白细胞尿。

  中医药学对中药毒性的认识有广义和狭义之分。广义的概念,一是药毒泛指药物的功能。《黄帝内经》 谓 “大毒治病,十去其六,常毒治病,十去其七,小毒治病,十去其八”。二是指药物的偏性。张景岳指出 “药以治病,因毒为能,所谓毒者,以气味之有偏也。” 狭义的毒性概念是指药物对人体的毒副作用。《神农本草经》 将有毒药物视为下品,《淮南子》 中记载 “神农尝百草,一日而遇七十毒”,隋朝巢元方在 《诸病源候论》 中称 “凡药物云有毒及其大毒者,皆能变乱,与人为害,亦能杀人”。我国历代本草及现行国家药典将部分药物标明 “大毒、有毒、小毒”,而对一般药物不提是否有毒,即宗此狭义的毒性概念。可见中医学从未否认重要的毒性问题。“药”是治病的物质,“毒” 是药物的属性之一。凡是药物均有一定的生理活性,用之得当,可以调偏扶正,产生治疗作用; 用之不当,则可动乱,产生毒副反应。有毒无毒、毒性强弱是相对的。

  中药生命力在于它在中医理论的指导下用药,辨证论治是中医两大基本特色之一。如不考虑中医辨证施治而按西医思维模式使用中药或辨证不准,就会引起不良反应。

  中药与其他药物一样在起到治疗作用的同时也具有药物的毒性,这是正常的,没什么新奇,不应该引起什么轰动。

  中药短时间大剂量使用是造成中毒引起肾损害的主要原因。如关木通 《药典》记载用量为3~6g/d,而报道服用关木通引起肾衰的用量为30~120g (国内吴松寒早在1964年报道2例因大剂量服用关木通导致急性肾衰竭,之后,陆续有个案报告),也有报道过量服用雷公藤导致肾损害的。益母草引起肾衰的用量多数是60~120g,且反复多次使用。裘奇、刘志红等用关木通水煎剂 (60g/kg·d) 给大鼠灌胃,连续给药5天,导致大鼠急性肾衰竭。经我们动物实验表明,关木通12g/kg·d (相当于人的72g/d) 给大鼠连续7天灌胃就可以造成肾损害。

  (5) 加强中草药肾毒性的临床和基础研究,为临床安全用药提供科学依据。国内外一些权威机构将中草药肾毒性的研究提高到一个重要地位,早期对中药的毒副反应提出预警性认识非常有必要,但开展中草药毒性研究应在中医药理论指导下进行。中医药有着一整套独立的理论体系和研究方法,暂时不能被国际普遍承认的西医理论和方法兼容。中药毒性的研究必须本着中医中药为体、西医学研究方法为用的原则开展工作。

  实际上,几乎所有的药物都有引起机体损伤的潜力,各种药物都有一定的安全使用剂量范围,而超出该范围达到中毒剂量时则成为毒物。正如毒理学实验的奠基人Paracelsus (1493—1541) 所说: “物质本质并非毒物,只有在一定剂量下才变成毒物”。崔太根、王海燕等研究证实,关木通药典法定剂量1g/kg·d (约相当于人类剂量6g/d) 予Wistar大鼠灌胃,2个月的观察期未发现大鼠的肾功能、肾脏组织形态及细胞外基质成分有明显的不利影响。我们的实验延长到了3个月也如此。关木通的超大剂量服用一定会表现出某些毒性,如国内早期报道曾有短期 (1~10d) 大量 (25~200g/d) 服用关木通导致急性肾衰甚至死亡的病例。不加限定地将某药视为有毒或无毒,并将其绝对化,既不符合客观实际,也有违科学。一段时间以来,为了说明中药比化学药物的毒副作用小,使用中药相对安全,而将中药说成 “没有毒副作用”甚至说中药可以 “有病治病,无病强身” 等,既是对药物属性的否定,不符合实际,也于中医理论相违背。

  (1) 对品种认识不够: 中药品种繁多,同名异物,如木通有关木通 (马兜铃科马兜铃属)、川木通 (毛茛科铁线莲属)、白木通 (木通科木通属),其中,关木通毒性最大,川木通毒性次之,白木通最小。目前,全国范围内的商品木通为关木通和川木通。东北产关木通供应全国并有出口; 川木通在西南地区使用,多自产自销; 四川有淮木通 (穆坪马兜铃Aristolochia moupinensis Fr.); 而木通科木通商品极少,一般亦只有民间草药店有售。谢宗万、马红梅对木通进行本草考证后表明: 历代所用木通多为木通科木通 (Akebia.)。该药在《唐本草》及以前本草中称通草,为木通科木通,《药性论》 首称木通。至宋代 《本草图经》认识到通草、木通有别,但不明确。《证类本草》还出现了解州通草,为毛茛科木通 (Clematis.)。宋以后,通草、木通混称; 至元代《汤液本草》通草、木通分称; 明代《本草品汇精要》 以木通为正名,但李时珍提出复古名仍称通草; 清 《植物名实图考》 中只记载毛茛科(Clematis.) 几种木通如山木通、小木通、大木通等。历代本草中未出现关木通的具体描述。直至近代《东北药用植物》一书始有记载,1963年版 《中华人民共和国药典》收录本品至今。现在,2000年 《中华人民共和国药典》仅收载了关木通和川木通两个品种,其中关木通为马兜铃科东北马兜铃Aristolochia manshuriensis Kom.的干燥藤茎; 川木通为毛茛科植物小木通Clematis armandiFranch.或绣球藤Clematis Montana Buch.-Ham.的干燥藤茎。造成木通品种临床应用历史变迁的原因,据谢宗万先生的意见,主要是药材形状和功能相类似而误认为同物,另外,各地因地取材用药和对药材毒性缺乏认识可能是其中的重要原因。在我国木通科木通主产江浙,南方多用,且自产自销,北方药源不足; 而马兜铃科关木通在东北地区产量大,价格低,且又未认识其毒性,故在北方易推广,以充药源,渐至发展到全国并有出口。1954年任仁安调查后指出,我国商品木通主要是马兜铃科关木通。

  2—MG升高。与其他原因引起的小管性蛋白尿相比,中药肾损害的特点 (RBF)升高率最高,可作为中草药肾损害的监测指标。

  再如防已是常用的利水消肿、祛风止痛药,药用防己来源较多,名称亦混乱,其中粉防己 (汉防己) 为防己科植物粉防己的干燥根; 广防己 (木防己) 为马兜铃科植物,含马兜铃酸成分,有可能造成肾间质损害; 还有汉中防己为马兜铃科植物异叶马兜铃的根,亦有可能造成肾损害。比利时报道的防己就是误将广防己 (木防己) 为粉防己 (汉防己) 使用而致中毒。

  (3) 贫血、高血压、肾衰竭: 与肾功能损害不相平行的贫血,80%为轻度高血压,肾功能损害主要是急性肾衰竭和渐进性肾衰竭。国内外文献报道以肾衰竭多见,可有急性肾衰竭和渐进性肾衰竭之分。急性肾衰竭多在较短时间 (一般一两天至数周) 内发生,常伴有胃肠道症状。如食欲不振、恶心、呕吐,很快出现氮质血症,少尿甚至无尿,部分表现为非少尿性肾衰。预后一般较好,及时停药并给予支持、对症治疗,常可恢复。渐进性肾衰竭起病缓慢且隐匿,并呈进行性发展,往往数月至数年进入终末期,病变较难逆转,常伴有与肾衰程度不符的贫血,轻度肾小管性蛋白尿。此类病人肾衰常被忽视,经常规血液生化检测才发现,此类病人较多见。归其原因可能与用药剂量大小和持续时间长短有关,前者多属超大剂量短期用药,表现为急性肾衰; 后者多为小剂量长期用药,表现为慢性肾毒性反应。此外中草药肾损害可表现肾小管疾病,如肾小管酸中毒、Fanconi综合征和尿崩症等,少数患者还表现为肾小球肾炎。

  根据《全国中草药汇编》、《中药大辞典》、《中国药典》及国内外有关报道,具有肾毒性的常见中草药主要有。

  现有文献并没有明确中草药肾损害的发病机制,根据其临床及病理表现推测可能发病机制如下。

  (1) 加快中药现代化步伐,是从根本上防范和减少中药毒性作用的重要措施。通过中药现代化实践,建立从中药资源、品种生产、炮制、饮片、保管、使用或成分提取、工艺、生产、质控、非临床和临床安全性等标准化研究,为药政管理部门制订政策、法规提供技术资料。并且加强药政部门和药检部门对中药材及制剂的质量管理,确保人体用药的安全有效。

  一些中草药小剂量、短时间服用毒性并不大,但连续长时间服用亦可蓄积中毒,上面提到的比利时 “中草药毒性事件” 就是一个很好的例子,服用时间长达10个月~3年9个月之久。据中日友好医院陈文、谌贻璞报道,58例经病理分析确诊为马兜铃酸肾病患者中有47例为间断小剂量服药,时间3个月~24年不等。

  (5) 忽视中药炮制: 炮制不仅可以减毒,还可以改变药性提高疗效。近年来忽视炮制工作,造成中药质量下降。炮制作用大致有以下几种: 一是直接取出毒性部位,如苦杏仁的皮尖、马钱子的皮毛、巴豆的皮等。二是使毒性成分分离出来,如用凉水反复浸泡将川乌、草乌中有毒成分溶于水而弃去。三是使毒性成分破坏,如附子的毒性成分乌头碱通过煎煮可以使乌头碱破坏,毒性减低,故附子要用熟附子。此外,甘草可解附子毒性,甘草酸对某些毒物有解毒作用并有吸附作用,《本草正》: “附子之性急,得甘草而后缓,附子之性毒,得甘草而后解。”

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